+
El zanamivir fue descubierto en 1989 por científicos dirigido por Peter Malcolm Colman y Joseph Varghese en el CSIRO. en colaboración con la Facultad de Farmacia theVictorian. Universidad Monash. y científicos de Glaxo, Reino Unido. El zanamivir fue el primero de los inhibidores de la neuraminidasa. El descubrimiento fue financiado inicialmente por la compañía biotecnológica australiana Biota y formó parte del programa en curso BIOTAS desarrollar agentes antivirales diseño de fármacos throughrational. Su estrategia se basó en la disponibilidad de la estructura de la neuraminidasa de la gripe. por cristalografía de rayos X. También era conocido, ya en 1974, que la 2-desoxi-2,3-didehidro - ácido - acetylneuraminic N (DANA), un análogo del ácido siálico, es un inhibidor de la neuraminidasa. El ácido siálico (N - acetil ácido neuramínico, NANA), el sustrato de la neuraminidasa, es en sí mismo un inhibidor leve de la enzima, pero el derivado deshidratado DANA, un análogo del estado de transición, es un mejor inhibidor. técnicas de química computacional fueron usados para investigar el sitio activo de la enzima, en un intento de diseñar derivados de DANA que se unen fuertemente a los residuos de aminoácidos del sitio catalítico, y así sería inhibidores potentes y específicos de la enzima. Se utilizó el software de red por Molecular Discovery para determinar las interacciones energéticamente favorables entre diversos grupos funcionales y los residuos en el cañón sitio catalítico. Esta investigación demostró que hay una zona cargada negativamente en el sitio activo de la neuraminidasa que se alinea con el grupo hidroxilo C 4 de DANA. Este hidroxilo está, por tanto, reemplazado por un grupo amino cargado positivamente; el 4-amino DANA se demostró que era 100 veces mejor como un inhibidor de DANA, debido a la formación de un puente de sal con un ácido glutámico conservado (119) en el sitio activo. También se observó que Glu 119 es en la parte inferior de un bolsillo conservada en el sitio activo, lo suficientemente grande para dar cabida a un grupo cargado positivamente funcional más básico, tal como un grupo guanidino, que también era más grande que el grupo amino. Zanamivir, un inhibidor análogo del estado de transición de la neuraminidasa, fue el resultado. Como Biota era una pequeña empresa, que no contaba con los recursos para llevar a zanamivir mercado por sí solo. En 1990, los derechos de patente zanamivir tenían licencia para Glaxo, ahora GlaxoSmithKline (GSK). En 1999, el producto fue aprobado para su comercialización en los EE. UU. y, posteriormente, ha sido registrado por GSK en un total de 70 países (GlaxoSmithKline Comunicado de prensa, 2006). El zanamivir se entrega a través de las ventas Glaxos zanamivir. 5- acetamido 2, 6- anhidrogalactosa 3, 4, 5 trideoxy - 4- guanidino - D - glycero - D - galacto no ácido 2- enonic Zanamivir, GG167, 4-guanidino-Neu5Ac2en y 2,3 didehidro - 2, 4- didesoxi 4- guanidino - N - acetil - D - ácido neuramínico (2 R, 3 R, 4 S) -4-guanidino-3 - (prop-1-en-2-ilamino) -2 - ((1 R, 2 R) -1,2,3-trihidroxipropil) -3,4-dihidro-2 H ácido-piran-6-carboxílico 13 porque por encima de ref Aunque zanamivir fue el primer inhibidor de la neuraminidasa para el mercado, que tenía sólo unos meses de ventaja sobre el segundo participante, el oseltamivir (Tamiflu), con una formulación de comprimido oral. Según los CDC, el Tamiflu, el principal competidor de zanamivir, no es tan eficaz en el tratamiento de los virus de la influenza como zanamivir, especialmente en H1N1 de la gripe estacional. De hecho, las pruebas mostraron un 99,6% de las cepas probadas de la gripe estacional H1N1 y el 0,5% del año 2009 la gripe pandémica fueron resistentes al Tamiflu, mientras que no hay muestras de gripe, estacional o pandémica, mostraron ninguna resistencia al zanamivir. Cuando comercializado por primera vez en los EE. UU. en 1999/2000, el zanamivir capturó sólo el 25% del mercado antiviral contra la gripe, a pesar de una gran campaña promocional. A finales de esa temporada, Tamiflu se vende más que el zanamivir 3: 1. Durante esa temporada, el zanamivir experimentó advertencias de seguridad de todo el mundo que implican el riesgo de broncoespasmo y la muerte. Glaxo después se redujo a la comercialización de zanamivir, y las ventas Tamiflus a pacientes eran mucho menos de lo esperado. Biota inició procedimientos legales en 2004 alegando Glaxos reducida comercialización de zanamivir ser un incumplimiento de contrato. Biota reivindica aproximadamente A $ 700m de Glaxo. Después de Biota pasó cuatro años tratando de avanzar en su caso, y de incurrir en A $ 50 en costos legales, la compañía abandonó el reclamo en julio de 2008, recuperando sólo A $ 20 millones, incluyendo los costos legales siguientes asentamiento en la mediación. Biota había rechazado una oferta táctica antes de Glaxo de A $ el 75 millones, más los costos legales. En agosto de 2006, Alemania anunció que compraría 1,7 millones de dosis de zanamivir, como parte de su estrategia de preparación contra la gripe aviar. Simon dice Tucker, jefe de investigación de Biota con sede en Melbourne, donde el zanamivir se desarrolló originalmente. En abril de 2009, se registraron muchos casos de la gripe porcina (virus de tipo H1N1) en Estados Unidos y México. El zanamivir es uno de los dos únicos fármacos prescritos para el tratamiento de la misma. Un estudio publicado en junio de 2009 puso de relieve la necesidad urgente de que el aumento de oseltamivir existencias (Tamiflu), con fármacos antivirales adicionales, incluyendo Zanamivir, sobre la base de una evaluación del desempeño de estos fármacos en el escenario de que el virus H1N1 de la neuraminidasa de la gripe porcina de 2009 (ND) eran para adquirir el Tamiflu resistencia (His274Tyr) mutación, que actualmente se encuentra muy extendida en el 99,6% de todo el strains. n estacional H1N1 probado enero de 2011, GSK anunció que comenzaría los ensayos de fase III para el zanamivir por vía intravenosa en un estudio que tendrá una duración de 20 países en el hemisferio norte y sur. Recientemente, el oseltamivir reportado resistencia virus H5N1 neuraminidasa que todavía conserva la susceptibilidad a zanamivir indica que la estructura de zanamivir tiene algunas ventajas sobre oseltamivir en la unión al bolsillo activo de la neuraminidasa H5N1. Como objetivo de drogas anti-influenza demostrado, neuraminidasa sigue siendo atractiva para el desarrollo de nuevos inhibidores. La estructura cristalina de la cepa H5N1 de la neuraminidasa de la gripe aviar (código PDB: 2HTY) proporciona la información estructural tridimensional y oportunidad para encontrar nuevos inhibidores en este sentido, debido a que los inhibidores existentes, tales como el oseltamivir y el zanamivir, se han desarrollado sobre la base de diferentes estructuras de la neuraminidasa , tal como subtipos N9 y N2, y el tipo B género de virus de la gripe. Química zanamivir proceso sintético en el mundo Junto con oseltamivir, zanamivir es el único medicamento que puede prevenir la gripe en seres humanos causados por el virus H5N1 y H1N1. Vietnam prepara la medicina oseltamivir (Tamiflu). Pero no había zanamivir - el primer medicamento que pertenece la influenza tipo N1, descubierto y comercializado antes de oseltamivir. El nombre científico de zanamivir es el ácido 5-acetamido-4-guanidino-6- (1,2,3-trihidroxi-propil) -5,6-dihidro-4H-piran-2-carboxílico. El descubrimiento de zanamivir abre posibilidades de investigación de nuevos medicamentos que tienen el mismo efecto sobre el inhibidor de la enzima neuraminidasa para prevenir y tratar la gripe. El ácido siálico es una entrada a sintetizar zanamivir. El ácido siálico nombre (Neu5Ac2en) se utiliza para indicar la derivación a O - y N - posiciones de ácido neuramínico, sólo por ácido N-axetylneuraminic. ácido siálico de los grupos de hidratos de carbono está en las células animales y de microorganismos, especialmente en la glicoproteína y gangliósido. El ácido siálico comercial se extrae a partir de suero de los quesos y el proceso de la leche, así como la yema de huevo, y cuesta alrededor de 5.000 dólares por kilo. En 1994, el zanamivir fue sintetizado por primera vez y hecho público por Von Itzstein y otros científicos del Departamento de Química Farmacéutica en virtud de la Universidad de Monash (Australia). Entonces, Chandler y compañeros de trabajo de la empresa Glaxo (GSK, Gran Bretaña) adquirieron resultados, la mejora de las etapas de reacción y les hizo pública en 1995. En consecuencia, este método produce un 8,3% de la producción general. El proceso de síntesis se describe en la Figura 1. Hasta ahora, la investigación de Chandler ha sido la única publicación sobre el método sintético zanamivir, la salida de la cual es mayor que miligramos, y se reproduce detalles acerca de las condiciones de reacción y las propiedades fisicoquímicas de las sustancias necesarias. Recientemente, un grupo de investigación de Yao (China) propone un nuevo enfoque para sintetizar en el compuesto intermedio 5. Los investigadores comenzaron a partir de otro material D-glucono-δ-lactona, que es más barato que siálico ácido. Sin embargo, el proceso de síntesis es más largo y mucho complicado, que incluye 24 pasos, con una productividad inferior (0,2%). Investigando en la síntesis de ácido siálico de zanamivir por el Instituto de Química Sintetizar metil N-acetilneuraminato (2) y O-pentaacetoxi (3) a partir de ácido siálico Los científicos del Instituto de Química utilizan ácido siálico (Axit N-acetilneuramínico) 98% de China como la entrada para el proceso de síntesis zanamivir. Se decidió utilizar el método de Warner, utilizando resina de intercambio iónico Dowex-H, con el papel de catalizador. La reacción se lleva a cabo en el ambiente en 10 horas. La salida era metyl (2) producto Este de ácido N-acetilneuramínico con una productividad de 99%. A continuación, para sintetizar O-pentaacetoxi (3), los científicos aplican axetyl método química eficaz publicado recientemente, el uso de BF 3 · OEt2 catálisis a 0 0 C. Productividad en este caso superó el 95%. El uso de catalizadores que eran resina de intercambio iónico Dowex-H (para la reacción química Este) y BF 3 · OEt2 (por axetyl reacción química) tenía más ventajas que el método por científicos de Glaxo. Síntesis de compuesto intermedio - oxazolina clave de O-pentaacetoxi (4) (3) En primer lugar, los científicos llevaron a cabo un estudio sobre la oxazolina (4) proceso de sintesis del proceso de Chandler. O-pentaacetoxi compuesto (3) se separó a partir de dos tipos de OAc y formó oxazolina ronda gracias al efecto del ácido fuerte de Lewis, que era TMSOTf a 52 0 C en 2,5 horas. La productividad de esta reacción alcanzó 40%. El piloto en lugar de TMSOTf por BF3.OEt2 catálisis en diclorometano a temperatura ambiente durante la noche, la productividad de la reacción para formar oxazolina ronda de penta-acetoxi (5) fue similar al método usando TMSOTf (42%). Para aumentar la productividad, los científicos hicieron un estudio en el método de un solo recipiente, directamente desde Este metyl (2) para oxazolina (4), sin pasar a O-pentaacetoxi (3), dio la más alta productividad (73,3%) y fue el más la eficacia económica. Sintetizando zanamivir de oxazolina (4) compuesto intermedio Los siguientes, los científicos llevaron a cabo con éxito las reacciones de oxazolina (4) compuesto intermedio de Zanamivir (9) producto final (Figura 1). Zanamivir producto tenía datos de IR y RMN, que eran compatibles con su estructura. Por lo tanto, los científicos del Instituto de Química de Vietnam en virtud de la Academia de Ciencias y Tecnología construyen un proceso estable, que incluye siete etapas principales, la síntesis de ácido siálico con la productividad general del 6,6% (la productividad hecha pública en el mundo fue del 8,3%). Especialmente, en el primer período, a partir de ácido siálico de oxazolina (4) fue optimizado y dio una productividad general del 74%, superior a la productividad hecha pública por (61.7%). Sin embargo, la productividad obtenida en el último período es todavía baja. Ahora, sintetizar antigripal zanamivir todavía sigue siendo investigado. Beau y compañeros de trabajo montados el marco dihidropirano núcleo de congéneres zanamivir a través de una combinación de reacción PBM y hierro secuencia - promoted desprotección-ciclación (III). A α-hidroxialdehıdo definido estereoquímicamente-2, dialilamina y un ácido borónico protegido dimetilcetal 1 está acoplado para formar el acíclico, definido estereoquímicamente-amino-alcohol 3, que luego se somete a un hierro (III) ciclación - promoted para formar un dihidropirano bicíclico 4 . apertura selectiva de la porción de oxazolina de la dihidropirano intermedio 4 con agua o azida timethylsilyl luego suministre productos derivados que tienen estructuras similares a los miembros de la familia de Zanamivir. Reacción parte el esquema 1: El ácido N-acetil-neuramínico disponible en el mercado 1 es el reactivo de partida para el enfoque más directo para la síntesis de 4-guanidino-Neu5Ac2en (Relenza). En el esquema de reacción 1 los pasos para la conversión del ácido N-acetil-neuramínico 1 para su análogo 4-amino se muestra. Paso 1 es la adición de HCl metanólico (MeOH y HCl gas), que produce el éster metílico de 1. seguido de anhídrido acético en piridina con 4- (dimetilamino) piridina catálisis, que produce el compuesto penta-acetoxi, 2. En el paso 2, 2 se convierte en la oxazolina 3 con un alto rendimiento usando trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (TMSOTf) en acetato de etilo a 52 o C. En el paso 3, el compuesto azido, 4. se produce por la reacción de 3 con trimetilsilil azida en alcohol terc-butilo en 80 o C. En metóxido de sodio catalítico paso 4 en metanol se utiliza para eliminar el acetato de protección de los grupos de 4 para dar 5 triol. El análogo 4-amino, 6 se hizo en el paso 5, por hidrólisis utilizando trietilamina en agua, hidrogenólisis con un catalizador de Lindlar y finalmente la adición de Dowex 2 * 8 resina. La sal de trietilamina de la 6 se hizo durante la hidrogenólisis y el propósito de la resina Dowex 2 * 8 era para desalar este intermedio. Los nombres químicos de los compuestos son: ácido N-acetil-neuramínico: 1 2: 5- acetamido 3,5-didesoxi D - glycero - - D-galacto 2- nonulo - pyranosonic éster metílico del ácido 3: metilo (3aR, 4R, 7aR) - 2- metil - 4- [(1 triacet - oxipropil] - 3a, 7a - dihidro - 4H pirano [3, 4-d] oxazole - 6- carboxlate. 4: 5- acetamido 7, 8, 9 tri - O - acetil - 2, 6- anhidrogalactosa 4- azido 3, 4, 5 trideoxy - D - glycero - D - galacto no ácido 2- enonic éster de metilo. 5: 5- acetamido 2, 6- anhidrogalactosa 4- azido 3, 4, 5 trideoxy - D - glycero - D - galacto no 2- éster metílico del ácido enonic. 6: 5- acetamido 4- amino - 2, 6- anhidrogalactosa 3, 4, 5 trideoxy - D - glycero - D - galacto no ácido 2- enonic. La primera parte del esquema de reacción Síntesis de reactivo necesario para la parte 2 de reacción: Aminoiminomethane ácido sulfónico (AIMSA), 7. que es necesario para la conversión del compuesto 6 en Relenza, 9. se sintetiza en el Esquema de Reacción 2. La solución oxidante necesario para la reacción se prepara mediante la adición de ácido peracético al peróxido de hidrógeno al 30% y luego conc. ácido sulfúrico. Esto es seguido por anhídrido acético y, una vez que la reacción se ha completado, metanol. La tiourea se disolvió en metanol y se añadió lentamente a la oxidante solution. to producir el compuesto 7. Tenga en cuenta que cualquiera de los cristales que se forman se eliminan y que la reacción debe llevarse a cabo bajo condiciones enfrió. Ver la fuente de referencia para los detalles experimentales más. Síntesis de AIMSA Reacción parte el esquema 2: Esquema de reacción 3 muestra la conversión del compuesto 6 en Relenza para la Ruta A, 3 mol equivalente de AIMSA, 7, y 3 equivalentes mol de carbonato de potasio se añaden de una manera en porciones en el compuesto 6 durante un período de ocho horas. Un rendimiento de aproximadamente el 48% del producto cristalino 8 se debe obtener para este método. Una ruta alternativa es tratar el compuesto 6 con 1,1 equivalentes mol de bromuro de cianógeno en presencia de acetato de sodio en metanol. Ruta B paso 1 da el compuesto 9. que se puede convertir en el producto final 8 por tratamiento con hidróxido de amonio y formiato de amonio a 85 ° C A 36% de rendimiento del producto purificado se puede obtener después de la purificación con cromatografía de intercambio iónico y cristalización. Los nombres químicos de los compuestos en este esquema son: 8. 5- acetamido 2, 6- anhidrogalactosa 3, 4, 5 trideoxy - 4- guanidino - D - glycero - D - galacto no ácido 2- enonic. (Relenza) 9. 5- acetilamino - 2, 6- anhidrogalactosa 4- cyanoamino - 3, 4, 5 trideoxy - D - glycero - D - galacto no ácido 2- enonic Parte 2 del Esquema de Reacción ref son 13 y 14 SÍNTESIS DE PATENTE EP2276479A2 El zanamivir y el zanamivir protegido con Boc La síntesis de zanamivir se muestra en el Esquema 1. El material de partida utilizado para la síntesis de zanamivir es el ácido siálico 1, que se convierte en el éster de metilo 2, en presencia de Dowex H + como se describe en detalle en la referencia 104. Los grupos hidroxilo de 2 son protegido con grupos acetilo para dar el compuesto 3, que después se convierte en el derivado de oxazolina 4 en presencia de trimethyltrifluoromethanesulfonate como se describe en detalle en la referencia 105. la azida 5 se sintetizó a partir de 4 en presencia de azidotrimetilsilano como se describe en detalle en la referencia 105. la azida se reduce a la correspondiente amina 6 mediante el uso de Lindlar ESI-MS: 533 (M + H) +. a) Dowex H metanol b) anhıdrido acético DMAP piridina c) trimetilsilil tπfluorαmethane sulfonato de acetato de etilo d) azidotrimetilsilano butanol e) Lindlar-bis-terc-butoxycarbonyMH-pirazol-i carboxamidina metanol g) de hidróxido de sodio tetrahidrofurano 104. Martin, R. K. L. Witte, y C-H. Wong, La síntesis y enzimática incorporación de derivados de ácido siálico para su uso como herramientas para estudiar la estructura, la actividad, y la inhibición de glicoproteínas y otros glicoconjugados. Bioorganic Medicinal Chemistry, 1998. 6 (8): p. 1283-1292. 105. Malcolm Chandler, M. J.B. Richard Conroy, Brian Lamount, Bina Patel, Vipulkumar K. Patel, Ian P. Campanarios, Richard Storer, Naill G. Weir, Michael Wrightm Christopher Williamson, Síntesis de la potente inhibidor de la neuraminidasa de la gripe 4-guanidino Neu5Ac2en. estructura molecular de Rayos X del S-acetamido ^ ^^ amino - anhidro-S ^^ - tridesoxi-D-eritro-L-gluco - ácido nononic. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1995: p. 1173 1180. 106. Masuda, T. et al. Síntesis y evaluación anti-influenza de los inhibidores de sialidasa polivalentes que llevan derivados de 4-guanidino-Neu5Ac2en. Chem Pharm Bull (Tokyo), 2003. 51 (12): p. 1386-1398 El componente activo de RELENZA® es zanamivir. El nombre químico de zanamivir es 5- (acetilamino) -4 - [(aminoiminometil) amino] -2,6-anhidro-3,4,5-tridesoxi-D-glicero-D-galacto-2 de ácido no-enonic. Tiene una fórmula molecular de C 12 H 20 N 4 O 7 y un peso molecular de 332,3. Tiene la siguiente fórmula estructural: Zanamivir es un polvo blanco a blanquecino para inhalación oral con una solubilidad de aproximadamente 18 mg / ml en agua a 20 ° C. RELENZA® es para la administración al tracto respiratorio por inhalación oral. Cada ROTADISK RELENZA® contiene 4 ampollas de doble lámina espaciadas regularmente con cada blister que contiene una mezcla de polvo de 5 mg de zanamivir y 20 mg de lactosa (que contiene proteínas de la leche). El contenido de cada ampolla se inhalan el uso de un dispositivo de plástico activado por la respiración especialmente diseñado para la inhalación de polvo llamado el DISKHALER. Después de un RELENZA® ROTADISK se carga en el DISKHALER, una ampolla que contiene medicamento es perforado y el zanamivir se dispersa en la corriente de aire creada cuando el paciente inhala a través de la boquilla. La cantidad de fármaco administrado al tracto respiratorio dependerá de los factores del paciente tales como el flujo inspiratorio. Bajo estandarizado en pruebas in vitro, RELENZA® ROTADISK proporciona 4 mg de zanamivir desde el dispositivo DISKHALER cuando se prueba a una caída de presión de 3 kPa (correspondiente a una velocidad de flujo de aproximadamente 62 a 65 L / min) durante 3 segundos. Introducción Relenza (zanamivir para inhalación oral) es el primero de una nueva generación de fármacos específicos para el virus de la gripe conocidos como inhibidores de la neuraminidasa, que funcionan mediante la interferring con el ciclo vital de los virus de influenza A y B. Se impide que el virus se propague a la infección por otras células bloqueo de la enzima neuraminidasa presente en la superficie del virus. Relenza está disponible como un polvo que se administra por inhalación de 2 ampollas de la Rotadisk dentro de la Diskhaler (Fig. 1) dos veces al día durante cinco días. Esto significa que 20 mg de Relenza se entrega al sitio principal de la replicación viral cada método principal día. El para prevenir la gripe desde 1960 es mediante la vacunación y aunque esto y fármacos antivirales como la amantadina y rimantadina su analógicos han sido durante mucho tiempo disponible ( desde 1976 y 1993 respectivamente), sólo son de uso limitado debido a la constante mutación del virus. Esta naturaleza camaleónica también significa que el virus puede llegar a ser irreconocibles para el sistema inmunológico humano y por lo tanto infectar varias veces a millones de personas año tras año. Figura 1: El diskhaler utilizado para administrar Relenza. Cada ampolla en el Rotadisk contiene 5 mg de la droga ¿Por qué hay una necesidad de un tratamiento más eficaz de la gripe: En la actualidad influenza es básicamente una enfermedad no controlada y se necesita un método eficaz para la prevención y el tratamiento de la misma. En el siglo 20 hubo algunos grandes pandemias como la gripe española 1918-1919 12 Estos virus también afectan a diferentes animales, especialmente pollos y pavos domesticados y en Hong Kong en 1997, un virus de la gripe aviar virulento, comenzaron a infectar y matar a las personas para el Primera vez en la historia. De las 18 personas afectadas 6 murieron, aunque no había evidencia de que el virus era capaz de propagarse entre las personas. Dadas las propiedades antigénicas del virus de la gripe, en el futuro, el virus puede ser transmitido de una persona a otra, y porque los sistemas inmunes humanos no están preparados para los virus aviares los efectos sobre la población podría ser graves. No sería posible preparar vacunas de drogas de tiempo y anti-virales no siempre son adecuados. Ventajas de Relenza más de los tratamientos anteriores: Relenza tiene un número de ventajas sobre los tratamientos existentes para la influenza. No causa efectos secundarios significativos y el desarrollo de los virus resistentes a zanamivir no se espera que ocurra fácilmente en los pacientes. Esto se debe a la selección de mutantes resistentes a los medicamentos que se caracterizan por cambios en la neuraminidasa requiere paso prolongado en cultivo de tejidos y puede ser un inválido biológica. Si se inicia dentro de los dos días del inicio de los síntomas de la gripe y si un paciente tiene fiebre, la duración de la enfermedad se redujo en un promedio de 1,5 días. Parece disminuir la gravedad de los síntomas de la gripe para el resto de la enfermedad, así como la disminución del número de complicaciones de la gripe. También es posible que Relenza podría ser utilizado como un método de prevención de la gripe, aunque todavía no ha sido aprobado para este uso. La comparación de los síntomas de la gripe con la de un resfriado común: Las personas infectadas por un virus de la gripe sufren mucho más que aquellos con un resfriado. Como se puede ver en la tabla a continuación, algunos de los síntomas son similares, pero con un resfriado que son menos severe. Influenza también se vuelve más grave cuando se lleva a la neumonía bacteriana secundaria o neumonía viral de la influenza primario o cuando se exacerba las condiciones médicas subyacentes tales como pulmonar o enfermedad cardíaca. En los niños, los síntomas son similares a los observados en adultos, sin embargo, los niños a menudo tienen fiebres altas y las más jóvenes pueden presentar manifestaciones gastrointestinales. Cabe señalar que Relenza no es eficaz en las personas con resfriados u otras enfermedades virales. El efecto de Relenza en pacientes con enfermedades respiratorias: Relenza general no se recomienda para el tratamiento de pacientes con dieseases respiratorias como el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y ha llevado a una aprobación desde su aprobación en julio de 1999. Algunos pacientes con subyacente enfermedades de las vías respiratorias han experimentado eventos adversos graves después del tratamiento, con algunos desenlaces fatales, aunque la causalidad ha sido difícil de establecer. Se ha recomendado que los pacientes con asma tienen un inhalador broncodilatador de acción rápida disponible y lo utilizan unos 15 minutos antes de tomar Relenza Successfulness de Relenza: Las actividades inhibidoras de sialidasa (determinado por los métodos descritos en la referencia 7) de Relenza en comparación con la reciente inhibidor de la neuraminidasa más Oseltamivir se muestran en la siguiente tabla 9.IC50 es la concentración que reduce la actividad enzimática en un 50%. Influenza A IC50 (M) Influenza B IC50 (M) Los resultados demuestran que ambos compuestos son buenos inhibidores de la gripe A y B, con Oseltamivir ser más selectivo hacia Influenza A y Relenza que muestra un mejor rendimiento general. En la fase I y II pruebas reportadas por la revista The Lancet 5. efectos adversos importantes se encontraron en pacientes sanos o notificado a tener asma leve a moderada después de la administración por inhalación de 40 mg / día de Relenza. Hubo una mejoría significativa de los síntomas de las personas que toman Relenza en comparación con aquellos que tomaron el placebo. 1940: El descubrimiento de que la enzima de la influenza viruss era receptores destrucción de las células rojas de la sangre. El hallazgo de sialidasa (también conocida como la neuraminidasa): Alfred Gottschalk oído hablar de Hirst. Descubrió ácido siálico o neuramínico (Fig 2). un tipo de azúcar, y la enzima en el virus fue llamado neuraminidasa (sialidasa o). En este momento se pensó que se trataba de la neuraminidasa, que era responsable de las observaciones formuladas por Hirst, pero más tarde se demostró por Robin Valentín, W. Graeme Laver, Norbert Bischofberger y Robert G. Webster que la hemaglutinina (unión al receptor) y las actividades de la neuraminidasa (receptor-destruyendo) del virus residían en dos picos bastante diferentes en la superficie del virus. Figura 2: El ácido siálico El descubrimiento de cómo las nuevas cepas pandémicas de gripe A se produjo. Ed Kilbourne, W. Graeme Laver, Norbert Bischofberger y Robert G. Webster se dieron cuenta de que los virus híbridos podrían formarse mediante la infección de células simultáneamente con dos tipos diferentes Un virus de la gripe. Esto era porque las piezas de ARN que codifican las diferentes proteínas del virus de redistribución génica, algunos de los virus contenían la hemaglutinina de un padre y la neuraminidasa de la otra. Esta gripe A se produjo, y dio lugar a una muy buena manera de producir virus de la gripe con cualquier combinación deseada de hemaglutinina y neuraminidasa picos. Esto ayudó a la búsqueda de una manera de producir neuraminidasa puro que más tarde fue esencial para el crecimiento de cristales y los experimentos de diseño de fármacos. La cristalización de la neuraminidasa: Laver, Bischofberger y Webster aislados de un tipo de virus de la gripe chupando el líquido alantoideo que rodea el embrión de huevos de pollo infectadas y purificación de esto. Las partículas de virus se incubaron con una enzima capaz de digerir las proteínas. Esta enzima se seleccionó para dividir la obtenida se concentraron mediante centrifugación a alta velocidad. La pequeña bolita de cabezas de la neuraminidasa examinados tenía un aspecto cristalino, y el análisis de difracción de rayos X de los cristales más grandes mostraron que estaban hechas de proteína. Neu5Ac2en (DANA) ha demostrado inhibir la neuraminidasa de la gripe: Diferentes variantes de la gripe en los seres humanos. Figura 3: Neu5Ac2en (DANA) Figura 3: Neu5Ac2en (DANA) La droga enchufe. Marcos von Itzstein y sus colegas descubrieron que la sustitución del OH en la posición 4 de ácido siálico con un grupo amino cargado positivamente hizo un mejor inhibidor que el ácido siálico o su análogo, DANA. Sustitución de la OH en la posición 4 de ácido siálico con un grupo guanidino condujo a un potente inhibidor de la neuraminidasa de la gripe que fue visto es debido al grupo guanidino de carga positiva siendo anclada por los ácidos glutámico cargados negativamente. Más detalles sobre este se proporcionan en la sección de inmunología. Inmunología referencias Categorías Todo sobre las drogas Figura 2 Seleccionado HMBC clave (1H 13C) y NOESY correlaciones (1H 1H) para ixorine (1). Figura 1 Estructuras de los compuestos 1-4 aisladas de las ramas de I. brevifolia. Ixorine (1) HRESIMS m / z, calculado. C30H40N4O4 [M + H] +: 521,3044; encontrado: 521.3049; [Α] D20 = -292,3 (c 0,001, CHCl3); 1H RMN (300 MHz, CDCl3) y RMN 13C (75 MHz, CDCl3), [] Ph. D DR ANTHONY MELVIN Crasto Arbaclofen 10 de mayo de, el año 2016 placarbil arbaclofen (3R) -3- (4-clorofenil) -4 - [[(1S) -2-metil-1- (2-metilpropanoiloxi) propoxi] carbonilamino] butanoico NDA presentó un agonista del receptor de GABA (B) para potencialmente el tratamiento de la espasticidad muscular. AGI-006; STX-209; OS-440 Nº CAS 69308-37-8 libre 847353-30-4 placarbil arbaclofen placarbil (ar-bac-LOE-fen pla-kar-bil, también conocido como XP19986) es un profármaco de R-baclofeno. placarbil arbaclofen posee el perfil farmacocinético más favorable que el baclofeno, con menos fluctuaciones en los niveles plasmáticos del fármaco. Era [] Nolatrexed NDA Archivado en China Un inhibidor de la timidilato sintasa potencialmente para el tratamiento del carcinoma hepatocelular y cáncer nasofaríngeo. AG-337 CAS Nº 147149-76-6 (libres) de datos de forma libre (eluyentes: CH3CN-H2O = 10-90, pH 4,94; Rt = 11,8 min); Rf = 0,31 [acetato de etilo / (0,63 M NH3 en etanol) = 6/4]; Pf 300-302 ° C (lit.:(J. Med. Chem. 1993, 36, [] Ph. D DR ANTHONY MELVIN Crasto CADROFLOXACIN 9 de mayo de, el año 2016 Cadrofloxacin. CS ácido 940 3 quinolincarboxílico, 1-ciclopropil-8- (difluorometoxi) -6-fluoro-1,4-dihidro-7 - [(3S) -3-metil-1-piperazinil] -4-oxo-, clorhidrato de ( 1: 1) UNII-1YOQ7J9ACY; 153808-85-6; CADROFLOXACIN clorhidrato; 1-cyclopropyl-8-(difluoromethoxy)-6-fluoro-7-[(3s)-3-methylpiperazin-1-yl]-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic ácido; 1-cyclopropyl-8-(difluoromethoxy)-6-fluoro-7-[(3S)-3-methylpiperazin-1-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic ácido NDA Archivado en la Fórmula china molecular: Peso molecular C19H20F3N3O4: 411.37501 g / mol Empresa: Hengrui (Originador), Daiichi Sankyo (Originador), UBE (originador) Un antibiótico quinolona potencialmente para el tratamiento de infecciones bacterianas. Investigación Código CS-940 Nº CAS 153808-85-6 (GRATIS) Cas 128427-55-4 (Cadrofloxacin hidrocloruro) hidrocloruro de Peso Molecular [] El grupo de Knochel en Munich han dado a conocer recientemente cómo una variedad de heterociclos funcionalizados y acrilatos sensibles puede magnesiated rápidamente y, posteriormente, se apagó con un electrófilo bajo un flujo continuo a través; condiciones de uso de un chip de reactor / mezclador estático Uniqsis. Una ventaja clave es que, en contraste con los procedimientos típicos por lotes, estas reacciones requieren condiciones no criogénicas (típicamente 25C); Por otra parte [] El éxito de la producción química de moléculas al mismo tiempo reducir el impacto ambiental del proceso se basa no sólo en las reacciones más eficaz, sino también sobre la evolución de la tecnología de reactores y la separación. Las últimas décadas han sido testigos de un crecimiento significativo de interés industrial en separaciones basadas en disolventes utilizando membranas estables a los disolventes orgánicos. La incorporación de las membranas en [] La síntesis a gran escala de acetato de 4-bromocyclohex-3-enecarboxyalate, usando un reactivo de bromación suave derivado de fosfito de trifenilo y el bromo, se informa. El desarrollo y la comparación de ambos procesos continuos y por lotes se describen. Una secuencia de adición modificado fue desarrollado basado en el conocimiento adquirido en el flujo de procesamiento, lo que resulta en un proceso seguro y eficiente para la in situ [] (E) -3- (3-carboxifenil) -2- (4-ethynylstyryl) quinazolin-4 (3H) - ona (E) -3- (2- (4-Cyanostyryl) -4-oxoquinazolin-3 (4H) il) benzoico; 1624273-22-8 CAS NA SAL 1624273-21-7 CAS Universidad de Notre Dame innovadores de Mayland Chang, Shahriar Mobashery, Renee BOULEY INVENTORES C24H15N3O3 Peso molecular: 393.3942 g / mol 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 4,32 (s , 1H), 6,34 (d, J = 15,55 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,37 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,37 Hz, [] Tildrakizumab (MK-3222) de la empresa Merck] conjugados de fármacos de anticuerpos (ADC) se sintetizan mediante la conjugación de un fármaco citotóxico o "carga útil" a un anticuerpo monoclonal. Las cargas útiles se conjugan con amino o sulfhidrilo enlazadores específicos que reaccionan con lisinas o cisteínas en la superficie del anticuerpo. Un anticuerpo típico contiene más de 60 lisinas y hasta 12 cisteínas como sitios potenciales de conjugación. La deseada [] Ph. D DR ANTHONY MELVIN Crasto Comentarios Recientes El tráfico en vivo RSS
